Eficacia y seguridad de pembrolizumab asociado a quimioterapia en doblete basada en platino en el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma de pulmón metastásico, con las mutaciones EGFR y ALK negativos / Efficacy and safety of pembrolizumab associated with platinum-based doublet chemotherapy in the first-line treatment of adult patients with metastatic lung adenocarcinoma, with negative EGFR and ALK mutations

INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón (CP) es uno de los tumores más frecuentes en el mundo. Se clasifica en dos grupos, siendo el subgrupo de CP de células no pequeñas (CPCNP) el más frecuente (80 %). A su vez, el CPCNP se subdivide en el subtipo escamoso y el no escamoso. El adenocarcinoma de pulmón es el subtipo histológico de CPCNP no escamoso más frecuente (40 % de todos los casos de CP) y tiene como tratamiento sistémico de elección a la quimioterapia en doblete basado en platino (QT-P), cuando las células tumorales no cuentan con las mutaciones EGFR y ALK (EGFR- y ALK-). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con diferentes esquemas de QT-P (combinación de un agente quimioterapéutico, tales como docetaxel, gemcitabina, paclitaxel o pemetrexed, con un platino [cisplatino o carboplatino]) como tratamiento de primera línea de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico, EGFR- y ALK-. Como alternativa terapéutica, los especialistas han sugerido la evaluación del uso combinado de pembrolizumab y QT-P, sustentado que dicha combinación podría ofrecer un beneficio adicional al uso de la QT-P sola. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia científica disponible a la fecha sobre la eficacia y seguridad del uso combinado de pembrolizumab + QT-P, en comparación con el placebo + QT-P, para los pacientes adultos con adenocarcinoma de pulmón metastásico, EGFR- y ALK-. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Pembrolizumab: Pembrolizumab ha sido descrito ampliamente en dos dictámenes previos (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria Nº 025-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 y N° 059-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017). En breve, pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal tipo IgG que se une al receptor de muerte programada PD-1, lo cual bloquea la interacción de dicho receptor con sus ligandos PD-L1 y PD-L2, y, así, promueve la actividad antitumoral de los linfocitos T. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del pembrolizumab asociado a la QT-P, comparado con QT-P asociado a placebo, en pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico, con EGFR negativo y ALK negativo. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de pembrolizumab + QT-P, comparado con placebo + QT-P, como tratamiento de primera línea de pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico, EGFR- y ALK-. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: La evidencia principal que responde a la pregunta PICO establecida en el presente dictamen proviene del ECA de fase III KEYNOTE-189, el cual es un estudio doble ciego, multicéntrico, y financiado por el fabricante de pembrolizumab, Merck & Co., Inc., que evaluó la eficacia y seguridad de pembrolizumab + pemetrexed/platino (QT-P) comparado con placebo + pemetrexed/platino, en pacientes con CPCNP no escamoso, EGFR- y ALK-, que no hayan recibido ninguna terapia sistémica para la enfermedad metastásica. Con la evidencia disponible a la fecha procedente del ECA KEYNOTE-189, la cual corresponde a un análisis preliminar, luego de una mediana de 10.5 meses de seguimiento, con una madurez de la data de mortalidad al 55 %, no es posible determinar un beneficio neto con pembrolizumab + QT-P, en comparación con placebo + QT-P, con respecto a desenlaces clínicamente relevantes como la calidad de vida o la SG. Esto debido a que, luego de la corrección por sobrestimación, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas en la SG ni en la SLP entre los grupos de tratamiento. Asimismo, hubo confusores fuertes en el análisis de SG, como consecuencia de desbalances en la aleatorización que se tradujo en diferencias en las características basales entre los grupos de tratamiento. También hubo un alto cruzamiento entre los grupos de tratamiento, con diferencias considerables en la elección de los esquemas de terapia subsecuente luego de progresión tumoral. Los resultados de seguridad del ECA KEYNOTE-189 no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en las tasas de EA totales, EA serios, EA fatales y EA severos. Sin embargo, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de descontinuación del tratamiento por EA y en la proporción de pacientes que presentaron el EA serio neutropenia febril, con resultados desfavorables para el grupo pembrolizumab + QT-P. Por lo tanto, la evidencia disponible a la fecha indicaría que el uso de pembrolizumab + QT-P tendría un perfil de seguridad desfavorable en comparación con el uso de placebo + QT-P en la población de la pregunta PICO. Con todo ello, existe incertidumbre respecto al balance riesgo beneficio entre el uso combinado de pembrolizumab + QT-P, en comparación con placebo + QT-P, en el tratamiento de pacientes de la población PICO de interés para el presente dictamen. A ello se le suma el alto costo del medicamento (aproximadamente, S/ 378,436.80 anuales por paciente), por lo que su aprobación no sería una decisión costooportuna para un sistema público de salud como es EsSalud. Asimismo, actualmente se encuentra disponible en la institución la QT-P como alternativa de tratamiento, la cual también es recomendada en las GPC internacionales. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de pembrolizumab + QT-P para el tratamiento de primera línea de los pacientes adultos con adenocarcinoma de pulmón metastásico, EGFR- y ALK-.

Eficacia y seguridad del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera linea de quimioterapia / Efficacy and safety of the use of bevacizumab in combination with chemotherapy for the treatment of metastatic cervical cancer, in patients who have progressed to the first line of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab más quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia. El cáncer de cuello uterino, también llamado cáncer cervical o cáncer de cérvix, se origina en las células que recubren al cuello uterino, la parte más baja del útero. Así, existen principalmente dos tipos de neoplasias de cuello uterino, el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas, siendo este último el tipo de cáncer de cuello uterino más frecuente, representando aproximadamente el 80 - 90 % de todos los casos de cáncer de cérvix. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento vascular (VEGF), al ligarse a este, específicamente a VEGF-A previene su interacción con los receptores VEGR-1 y VEGFR-2, con lo cual se inhibe la angiogénesis reduciendo así la vascularización y el crecimiento de las células tumorales. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Toda la evidencia identificada recae en los resultados del ensayo GOG-240 publicado por Tewari et al., 2014 y 2017. El cual es un ensayo fase III, de etiqueta abierta, donde se compara bevacizumab más quimioterapia en comparación con quimioterapia sola como primera línea de tratamiento para enfermedad metastásica, con un diseño factorial de 2x2 que presenta serias limitaciones, tales como la falta de corrección del nivel de significancia al hacer un segundo análisis interino no pre-especificado, y la falta de poder para evaluar los diferentes regímenes de quimioterapia con o sin la presencia de bevacizumab. Adicional a ello, los resultados de sobrevida global, y sobrevida libre de progresión son bastante marginales, lo cual cobra mayor relevancia para la sobrevida libre de progresión al ser un ensayo de etiqueta abierta sujeto a mayor riesgo de sesgo. Esto, y el hecho de no haber un nivel de significancia corregido previamente especificado, no permite proclamar si los resultados respecto a la sobrevida global son estadísticamente significativos. Adicionalmente, el análisis por tipo de quimioterapia no alcanza la significancia estadística. Es de notar que estos resultados son en primera línea de tratamiento y no existe a la fecha evidencia en torno al uso de bevacizumab más quimioterapia para segunda línea de tratamiento. CONCLUSIONES: A la fecha no se ha entrado evidencia directa para la PICO de interés del presente dictamen. Toda la evidencia identificada recae en los resultados del ensayo GOG-240 publicado por Tewari et al., 2014 y 2017. El cual es un ensayo fase III, de etiqueta abierta con un diseño factorial de 2x2, que excluyó a pacientes que habían recibido una primera línea de tratamiento con quimioterapia en el contexto de enfermedad metastásica. Asimismo, este ensayo presenta serias limitaciones, tales como la falta de corrección del nivel de significancia al hacer un segundo análisis interino no pre-especificado, y la falta de poder para evaluar los diferentes regímenes de quimioterapia con o sin la presencia de bevacizumab. Adicional a ellos, los resultados de sobrevida global, y sobrevida libre de progresión son bastante marginales, lo cual cobra mayor relevancia para la SLP al ser un ensayo de etiqueta abierta sujeto a mayor riesgo de sesgo y no haber un nivel de significancia corregido previamente especificado, que permita determinar si los resultados de la SG son estadísticamente significativos. Además, el análisis por tipo de quimioterapia no alcanza la significancia estadística. Adicional a ello, no se observan diferencias en la calidad de vida, presentando una frecuencia mayor de eventos neurotóxicos para los pacientes que recibieron bevacizumab así como un perfil de eventos diferenciado, donde existe una mayor frecuencia de eventos adversos para el grupo de bevacizumab, siendo estadísticamente significativas para hipertensión de grado de severidad 2 o más (25 % versus 2 %, valor p<0.001), para los eventos de fistulas gastrointestinales o genitourinarias de grado de severidad tres o más (6 % versus 0 %, valor p= 0.002), y para los eventos trombolíticos de grado tres o más (8 % versus 1 %, valor p= 0.001). Así, no queda claro la razón riesgo-beneficio con respecto a adicionar bevacizumab a algún régimen de quimioterapia, ya sea o no basada en platino. Es necesario tener en cuenta que al ser evidencia indirecta para nuestra población de interés, su extrapolación debe realizarse con cautela, ya que, lo que se observa en pacientes tratados por primera vez podría no observarse en pacientes cuya enfermedad ya ha progresado a una primera línea de tratamiento. Por último, las guías de práctica clínica internacionales mencionan que, si bien no existe una segunda línea de tratamiento bien establecida para estos pacientes, existen alternativas de quimioterapia adicionales, las cuales se encuentran actualmente en la institución, como por ejemplo gemcitabina, fluorouracilo, y docetaxel entre otras. El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de bevacizumab para el tratamiento de cáncer de cuello uterino metastásico, en pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia.

Uso de bevacizumab en cáncer cervicouterino avanzado / Use of bevacizumab in advanced cervical cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer cervicouterino es la cuarta causa de muerte en el mundo por cáncer en las mujeres, con un estimado de 528.000 nuevos casos en 2012 representando un 7,5% de todas las muertes por cáncer en mujeres a nivel mundial. De éstas un 87% ocurrió en regiones menos desarrolladas. En Argentina, cada año se diagnostican alrededor de 4.000 casos nuevos de cáncer cervicouterino, donde la mortalidad disminuyo a lo largo del periodo 1980-2016. A partir del año 2013 hubo un mayor aumento de la velocidad de reducción (-1,2% anual). En el año 2016 en nuestro país el cáncer cervicouterino correspondió a 7,5 defunciones por 100.000 mujeres, la mayor tasa ajustada se registró en la provincia de Misiones (14,7) y la menor en La Pampa. Las provincias del NEA y Salta del NOA junto a Tierra del Fuego, Santa Cruz, Chubut y San Juan, integran los quintiles de mortalidad por cáncer cervicouterino más elevados. Mientras que en CABA, Mendoza, La Pampa, San Luis y La Rioja integran el quintil más bajo. En esta etapa tardía de la enfermedad, la expectativa de vida es corta, y las pocas opciones de tratamiento son escasas. ALCANCE Y OBJETIVO: Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre el uso de Bevacizumab en pacientes con diagnóstico de cáncer cervicouterino recurrente, persistente o metastásico. TECNOLOGÍA: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que produce inhibición de la angiogénesis mediante la unión selectiva al VEGF-A bloqueando la unión de éste a sus receptores VEGFR-1 y-2.La dosis recomendada para esta indicación es de 15 mg/kg en infusión endovenosa cada 3 semanas. De acuerdo a la disposición de ANMAT No 8071 /14 se registra bevacizumab bajo la siguiente indicación: En combinación con cisplatino o carboplatino y paclitaxel o topotecan con paclitaxel en adultos con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue hasta 01/07/2018 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. CONSIDERACIONES DE IMPLEMENTACIÓN: Basado en un ECA con escasas limitaciones, el tratamiento con bevacizumab en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico asociado a cisplatino y paclitaxel presentó beneficio en SVG con significancia clínica marginal (ganancia de 3,5 meses). Se demostró la ausencia en el detrimento de la calidad de vida con un perfil de toxicidad aceptable de acuerdo a los datos analizados.

Eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (nsclc) tipo no escamoso, metastásico y progresivo a primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino / Efficacy and safety of nivolumab for the treatment of adult patients with non-squamous, metastatic and progressive non-small cell lung cancer (nsclc) in the first line of treatment with platinum-based chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas tipo no escamoso, metastásico, con progresión de enfermedad a primera línea de tratamiento com quimioterapia basada en platino. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) representa el 85% de todas las neoplasias malignas de pulmón. De ellos, el subtipo histológico de células no escamosas es el más frecuente (70%). En el Perú, el cáncer de pulmón es la undécima causa de muerte entre todas las enfermedades y la segunda causa de muerte entre todos los cánceres. Los pacientes con NSCLC avanzado generalmente reciben quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea, no obstante, aproximadamente el 40% de los pacientes requiere tratamiento de segunda línea tras la progresión de la enfermedad. En EsSalud, docetaxel es el agente estándar en el contexto de la segunda línea de tratamiento, sin embargo, nivolumab podría ser considerado como un tratamiento alternativo. OBJETIVO: evaluar la eficácia y seguridad de nivolumab, con respecto a docetaxel, en pacientes adultos com cáncer de pulmón de células no pequeñas tipo no escamoso, metastásico, com progresión de enfermedad a primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino. METODOLOGÍA: La evidencia científica disponible a setiembre del 2017 incluyen tres guías de práctica clínica para el manejo del cáncer de pulmón de células no pequenas realizadas por la Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés), la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés), y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés); dos evaluaciones de tecnologías sanitarias elaboradas por el Consorcio Médico Escocés (SMC, por sus siglas en inglés) y por la Agencia Canadiense de Drogas y Tecnologías de Salud (CADTH, por sus siglas en inglés); y un ensayo clínico de fase III, el CheckMate 057, estudio en el cual se basan todas las recomendaciones del uso de nivolumab. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: NIVOLUMAB: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina (IgG4), producido em células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante, el cual se acopla al receptor de muerte programada 1 (PD-1) de los linfocitos T. Las células neoplásicas pueden expresar proteínas (PD-L1 y PD-L2) que se unen al receptor PD-1 y regulan negativamente la actividad de los linfocitos T. Nivolumab, al acoplase al receptor PD-1, impide que las proteínas PD-L1 y PD-L2 de las células neoplásicas anulen la actividad de los linfócitos T, permitiendo así que las células neoplásicas sean más vulnerables ante el reconocimiento y los ataques del sistema inmunitario (European Medicines Agency 2017a) . RESULTADOS: Con respecto a las guías de práctica clínica, tanto NCNN, ASCO y ESMO recomiendan el uso de nivolumab y docetaxel en la población de interés, no obstante, existe discordancia sobre la fuerza de recomendación formulada en cada una de las tres guías, a pesar de que estas se basan en la misma evidencia proveniente del estudio CheckMate 057. Así, tanto la NCNN y la ASCO recomiendan el uso de nivolumab con una mayor fuerza de recomendación que docetaxel, mientras que la ESMO recomienda ambos medicamentos con la misma fuerza de recomendación. Con respecto a las evaluaciones de tecnologías sanitarias, tanto la SMC de Escocia como la CADTH de Canadá, recomendaron el financiamiento de nivolumab condicionado a un descuento confidencial sobre el precio del medicamento, ya que, al precio actual, nivolumab no resulta ser costo-efectivo en ninguno de los dos contextos internacionales. Debido a ello, no es posible valorar el efecto de esta decisión y, por ende, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no puede extrapolar la información al contexto de EsSalud. Todas las recomendaciones del uso de nivolumab se basan en el estúdio CheckMate 057, ensayo clínico de fase III, aleatorizado, de etiqueta abierta y multicéntrico, cuyos resultados sugieren que nivolumab ofrece una modesta ganancia de 2.8 meses en la sobrevida global con respecto a docetaxel (12.2 meses vs 9.4 meses; HR, 0.72; IC 95%, 0.60 ­ 0.88; p<0.001), no obstante, este efecto no se tradujo también en una ganancia sobre la sobrevida libre de progresión (2.3 meses vs 4.2 meses; HR, 0.92; IC 95%, 0.77 ­ 1.11; p=0.39). Cabe resaltar que el estudio CheckMate 057 tuvo importantes limitaciones que afectaron la validez de sus resultados, los cuales incluyeron la violación del supuesto de riesgos proporcionales requerido para llevar a cabo un análisis de sobrevida utilizando el modelo de regresión de Cox y el potencial sesgo de selección detectado en el estudio. El supuesto de riesgos proporcionales supone que para reportar un hazard ratio o razón de riesgos, este debería ser constante a lo largo del estudio. No obstante, em el estudio CheckMate 057 este supuesto se incumplió, observándose un aparente mejor efecto con docetaxel al inicio del estudio, el cual fue revertido después de los 9 meses de tratamiento. Así, con el fin de cuantificar el efecto real del tratamento con nivolumab, Hasegawa et al., utilizando el método del tiempo de supervivência medio restringido, reportaron que el beneficio real de nivolumab sobre docetaxel era de 1.7 meses adicionales, y no de 2.8 meses, tal como se había reportado en el artículo original. Por otro lado, las características de los participantes no estuvieron correctamente balanceadas al inicio del estudio, existiendo una mayor proporción de pacientes menores de 65 años en el grupo que recibió nivolumab con respecto al grupo que recibió docetaxel (p=0.015, análisis realizado por el IETSI utilizando el test de diferencia en proporciones, comando prtest en STATA). Debido a que la edad es un factor asociado al pronóstico de sobrevida en los pacientes con NSCLC avanzado (Abbasi et al. 2011) y que, por lo tanto, los pacientes en el grupo de nivolumab, quienes eran más jóvenes, tenían mayores probabilidades de sobrevivir, es muy probable que la aparente asociación entre nivolumab y uma mayor sobrevida global sea un resultado espurio consecuencia de un incorrecto proceso de aleatorización y una falta de control sobre los potenciales factores de confusión, como lo es la variable edad. Esto es más cuestionable, cuando en el protocolo del estudio se contemplaba un análisis multivariado ajustando por potenciales factores de confusión y, sin embargo, este no fue reportado. Con respecto a los resultados de seguridad, el ensayo CheckMate 057 mostró que el 69% y el 88% de los pacientes tratados con nivolumab y docetaxel, respectivamente, experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs), los cuales fueron de grado 3 o 4 en el 10% y el 54% de los pacientes, respectivamente. La diferencia en las tasas de TRAEs de grado 3 o 4 se debió principalmente a la alta incidencia de eventos adversos hematológicos (neutropenia, neutropenia febril y leucopenia) en el grupo de docetaxel, propios del tratamiento con la quimioterapia. No obstante, dichos eventos fueron dosis-dependientes y manejables en la mayoría de casos. Además, los resultados sobre la calidad de vida publicados como resumen en uma revista científica, mostraron que la calidad de vida relacionada con la salud evaluado con el instrumento EuroQol-5D (5Q-5D) no difirió significativamente en el cambio medio de la puntuación total desde la línea de base entre los pacientes tratados con nivolumab y los tratados con docetaxel (Reck et al. 2016) . Con ello, se observa una falta de consistencia entre la calidad de vida y los eventos adversos reportados en el estudio CheckMate 057. Con todo lo mencionado previamente se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio del fármaco pues la evidencia proveniente del ensayo CheckMate 057 evaluada tiene serias limitaciones que no permite identificar una ganancia neta de nivolumab frente a docetaxel en nuestra población de interés. Por último, nivolumab es un medicamento que, de ser aprobado, tendría un alto impacto financiero en el contexto de EsSalud (el costo anual total para tratar a la población objetivo bordearía los 160 millones de soles), por lo que su alto costo tendría que traducirse en un claro beneficio clínico, el cual pueda justificar que se deje de invertir en otras tecnologías más costo-efectivas para la población, para que, en su lugar, se financie nivolumab. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas tipo no escamoso, metastásico, con progresión de enfermedad a primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino.

Eficacia y seguridad de mifamurtida en pacientes com diagnóstico de osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de neoadyuvancia con quimioterapia mapi (metotrexate, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida) / Efficacy and safety of mifamurtide in patients with diagnosis of non-metastatic osteoblastic osteosarcoma without previous systemic treatment, in the context of neoadjuvant chemotherapy with mapi (methotrexate, doxorubicin, cisplatin and ifosfamide)

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de tecnología sobre la eficacia y seguridad de mifamurtida, para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma (OS) osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de neoadyuvancia com quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). El osteosarcoma (OS) es un tumor maligno primario del esqueleto y la neoplasia primaria más común del hueso en niños y adultos jóvenes. Representa aproximadamente el 20% de todos los tumores óseos primarios malignos y el 0.2% de todos los tumores malignos. Su curva de distribución en cuanto a la edad es bimodal, con un primer pico en la adolescencia y otro después de los 65 años. La adición de quimioterapia agresiva adyuvante o neoadyuvante a la cirugía há mejorado considerablemente el pronóstico de los pacientes con enfermedad localizada, incrementando la tasa de curación de pacientes con OS en las extremidades y sin enfermedad metastásica evidente de 10-15% a 50-70%. OBJETIVO: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la tecnología sanitaria de la eficacia y seguridad de mifamurtida, para el tratamiento de pacientes com osteosarcoma (OS) osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de neoadyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: La mifamurtida (Mepact, Takeda) es un compuesto químico biológicamente activo con actividad inmunomoduladora, clasificándose como un adyuvante biológico y perteneciente al grupo farmacoterapéutico de los inmunoestimulantes (36,37) . El compuesto es un derivado totalmente sintético del muramil dipéptido (MDP), el estimulante inmunológico natural más pequeño de las paredes celulares de micobacterias (37) . Al igual que la MDP, la mifamurtida es reconocida por el receptor de reconocimiento de patrones NOD2, localizado en varios tipos de glóbulos blancos, principalmente monocitos y macrófagos. De tal manera, mifamurtida simula una infección bacteriana, resultando en una activación de los macrófagos y un incremento en la producción de TNF-alfa, interleuquina 1, 6, 8 y 12, y moléculas de adhesión (e.g., ICAM-1 y LFA-1). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de mifamurtida para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de neoadyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). La búsqueda se realizó utilizando las bases de datos: National Library of Medicine (PubMed, 09/2017), Web of Science (WoS, 09/2017), y Centre for Reviews and Dissemination (CRD, 09/2017). Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como The Cochrane Library (09/2017), The National Institute of Health and Care Excellence (NICE, 08/2017) del Reino Unido, The National Guidelines of Clearinghouse (NGC, 08/2017) de los Estados Unidos, The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN, 08/2017) de Escocia, Australian Clinical Practice Guidelines (08/2017), The Royal Children's Hospital Melbourne Practice Guidelines de Australia (08/2017), CMA Infobase de la Canadian Medical Association (08/2017), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines and Recommendations (08/2017) de los Estados Unidos, Guidelines International Network (GIN, 08/2017), New Zealand Guidelines Group (NZGG, 08/2017) de Nueva Zelanda, Guía Salud de España (08/2017, 08/2017), y el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC) de México. Esta búsqueda se completo revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 09/2017) de los Estados Unidos, y The European Society for Medical Oncology (ESMO, 08/2017). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta setiembre de 2017 relacionada al uso de mifamurtida en el tratamiento de pacientes con osteosarcoma (OS) osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de neoadyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). Según las guías consultadas para pacientes con OS no metastásico resecable, referentes al uso de mifamurtida como parte del régimen quimioterapéutico MAPI neoadyuvante (pre-operatorio), no existen recomendaciones generales, unicamente algunas hacen mención al uso de mifamurtida en un contexto de adyuvancia (post-operatorio). El único ensayo clínico que evalúa el uso de mifamurtida dentro del régimen quimioterapéutico MAPI, lo hace en un contexto adyuvante, el cual reporta que no hubo una mejora estadísticamente significativa en relación a la sobreviva libre de eventos (HR 0.78, IC 95%: 0.54 ­ 1.2; p=0.22). Por otro lado, si bien se observó una aparente mejora en relación a la sobrevida global (HR 0.71; IC 95%, 0.52 ­ 0.96, valor p no reportado), es de notar que el límite superior del intervalo de confianza es marginal con respecto al valor nulo de no significancia estadística y que el valor p no ha sido reportado. Asimismo, estos resultados son invalidados por i) interacción observada entre mifamurtida y quimioterapia, afectando el análisis marginal del ensayo, ii) falta de poder estadístico para comparar individualmente los cuatro regímenes quimioterapéuticos evaluados, y iii) aparente falta de poder estadístico para evaluar el efecto de mifamurtida a los regímenes quimioterapéuticos sobre la sobrevida global. Actualmente, no se ha identificado ningún estudio publicado o en proceso dirigido a evaluar los efectos de la mifamurtida neoadyuvante en población con diagnóstico de OS no metastásico. Por lo tanto, no existe evidencia respecto a la eficacia y seguridad de mifamurtida en un contexto pre-operatorio. Se requiere de un ensayo clínico que evalúe la administración de mifamurtida, prévio a la resección del tumor, en la población de interés del presente dictamen. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de mifamurtida para el manejo de los pacientes com diagnóstico de osteosarcoma (OS) osteoblástico no metastásico sin tratamento sistémico en el contexto de neoadyuvancia con quimioterapia MAPI.

Eficacia y seguridad de mifamurtida en pacientes con diagnóstico de osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia mapi (metotrexate, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida) / Efficacy and safety of mifamurtide in patients diagnosed with non-metastatic osteoblastic osteosarcoma without previous systemic treatment, in the context of adjuvant chemotherapy with mapi (methotrexate, doxorubicin, cisplatin and ifosfamide)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de mifamurtida, para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). El osteosarcoma (OS) osteoblástico es un tumor maligno primario del esqueleto y la neoplasia primaria más común del hueso en niños y adultos jóvenes. Representa aproximadamente el 20 % de todos los tumores óseos primarios malignos y el 0.2 % de todos los tumores malignos. Su curva de distribución en cuanto a la edad es bimodal, con un primer pico en la adolescencia y otro después de los 65 años. La adición de quimioterapia a la cirugía ha mejorado considerablemente el pronóstico de los pacientes con enfermedad localizada, incrementando la tasa de curación de pacientes con OS en las extremidades y sin enfermedad metastásica evidente de 10-15 % a 50-70 %. En la actualidad el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida (MAPI) como opción de régimen quimioterapéutico para OS. Sin embargo, se considera que la adición de mifamurtida al esquema MAPI podría ser de potencial beneficio para los pacientes con osteosarcoma en el contexto de adyuvancia. Así, el presente dictamen preliminar tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de mifamurtida en combinación con MAPI en pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico que no han recibido tratamiento previo, en el contexto de adyuvancia.TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Mifamurtida (Mepact, Takeda) es un compuesto químico biológicamente activo con actividad inmunomoduladora, clasificándose como un adyuvante biológico y perteneciente al grupo farmacoterapéutico de los inmunoestimulantes . El compuesto es un derivado totalmente sintético del muramil dipéptido (MDP), el estimulante inmunológico natural más pequeño de las paredes celulares de las micobacterias (37) . Al igual que la MDP, la mifamurtida es reconocida por el receptor de reconocimiento de patrones NOD2, localizado en varios tipos de glóbulos blancos, principalmente monocitos y macrófagos. De tal manera, mifamurtida simula una infección bacteriana, resultando en una activación de los macrófagos y un incremento en la producción de TNF-alfa, interleuquina 1, 6, 8 y 12, y moléculas de adhesión (e.g., ICAM-1 y LFA-1). Se desconoce el mecanismo de acción antitumoral exacto de la mifamurtida, pero estudios in vitro reportan que ésta induce a los glóbulos blancos a liberar sustancias químicas que matan a las células cancerosas, mas no a las células normales. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de mifamurtida para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). La búsqueda se realizó utilizando las bases de datos: National Library of Medicine (PubMed, 09/2017), Web of Science (WoS, 09/2017), y Centre for Reviews and Dissemination (CRD, 09/2017). Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como The Cochrane Library (09/2017), The National Institute of Health and Care Excellence (NICE, 08/2017) del Reino Unido, The National Guidelines of Clearinghouse (NGC, 08/2017) de los Estados Unidos, The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN, 08/2017) de Escocia, Australian Clinical Practice Guidelines (08/2017), The Royal Childrens Hospital Melbourne Practice Guidelines de Australia (08/2017), CMA Infobase de la Canadian Medical Association (08/2017), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines and Recommendations (08/2017) de los Estados Unidos, Guidelines International Network (GIN, 08/2017), New Zealand Guidelines Group (NZGG, 08/2017) de Nueva Zelanda, Guía Salud de España (08/2017, 08/2017), y el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC) de México. Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 09/2017) de los Estados Unidos, y The European Society for Medical Oncology (ESMO, 08/2017). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Según las cuatro guías de práctica clínica (GPC) incluidas en el presente dictamen en relación al tratamiento de pacientes con OS no metastásico resecable, tres hacen mención al uso de mifamurtida en un contexto de adyuvancia (post-operatorio) y una no se pronuncia al respecto dado que el compuesto no tiene licencia en el país de publicación de la guía (i.e., no tiene aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés)). Si bien tres GPC hacen mención al uso de mifamurtida, éstas brindan indicaciones discordantes a pesar de basarse en el único ensayo clínico existente (INT-0133) y el mismo artículo que reporta sus hallazgos (Meyers et al., 2008): i) Sociedad Europea de Oncología Médica (SEOM) recomienda su uso como parte de la quimioterapia adyuvante acorde al protocolo del único ensayo clínico existente a la fecha (INT-0133); ii) Grupo de Trabajo de Sarcoma de la Red de Cáncer de Singapur (SCAN, por sus siglas en inglés) reporta que el efecto de la adición de la mifamurtida a la quimioterapia multiagente estándar aún es poco claro; y iii) Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) reporta que no existe un consenso en la Comunidad de Sarcomas sobre el uso de mifamurtida dada las debilidades del único ensayo clínico existente. En relación a las dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) evaluadas, el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés) recomienda el uso de mifamurtida para el tratamiento quimioterapéutico adyuvante de pacientes con OS no metastásico resecable basándose en resultados del único ensayo clínico existente a la fecha (INT-0113) y en la opinión de expertos, y luego de realizarse un descuento en el precio del medicamento. Por otro lado, la ETS de NCCN brinda únicamente un resumen de la evidencia existente respecto al uso de mifamurtida con quimioterapia adyuvante para pacientes con OS no metastásico resecable, mas no emite recomendación alguna sobre su uso. El único ensayo clínico que evalúa el uso de mifamurtida dentro del régimen quimioterapéutico MAPI en un contexto adyuvante, reporta que no existe una diferencia estadísticamente significativa entre mifamurtida más MAPI en relación a MAP (metotrexato, cisplatino y doxorrubicina) solo con respecto a la sobrevida libre de eventos (HR 0.78, IC 95 %: 0.54 ­ 1.2; p=0.22), es de notar que las comparaciones se hicieron en relación al régimen estándar MAP y no MAPI, con lo cual no se podría determinar el efecto neto de la adición de mifamurtida a MAPI, sino de mifamurtida e ifosfamida a MAP. En relación a la sobrevida global (SG) no se presenta el valor p y se observa que el límite superior del intervalo de confianza es marginal al valor nulo de significancia (HR 0.71; IC 95 %, 0.52 ­ 0.96). Adicionalmente se observa i) interacción entre mifamurtida y quimioterapia, afectando el análisis marginal del ensayo, ii) falta de poder estadístico para comparar individualmente los cuatro regímenes quimioterapéuticos evaluados, y iii) la aparente falta de poder estadístico para evaluar el efecto de la adición de mifamurtida a los regímenes quimioterapéuticos en relación a la sobrevida global. Así, el único ensayo clínico que evalúa el efecto de la mifamurtida en pacientes con OS tienen serias limitaciones, las cuales no permiten estimar si existe un real beneficio de la adición de mifamurtida al régimen quimioterapéutico adyuvante. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de mifamurtida para el manejo de los pacientes con diagnóstico de osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI.